Международный медицинский центр по организации лечения в Израиле
Как избавиться от побочных эффектов химиотерапии? Новые подходы в лечении рака?
Многие препараты, испытанные в качестве средств лечения рака, показали большие перспективы в уменьшении или устранении опухолей, но потерпели неудачу в одном важном аспекте: они также повреждают здоровые ткани, вызывая серьезные побочные эффекты.
Повреждение нормальных тканей и органов может ограничить дозу препарата или время, в течение которого препарат может быть введен, или исключить его из дальнейшего тестирования.
В новом исследовании исследователи, финансируемые NCI, разработали новый способ обойти эту проблему для одного препарата.
Они модифицировали некогда многообещающий химиотерапевтический препарат, от которого отказались из-за повреждений, которые он вызывает в тканях кишечника, в соединение с переключателями «вкл» и «выкл».
Переключатель «вкл» был разработан так, чтобы его активировали ферменты, обнаруженные в опухолях, но не в нормальных тканях, превращая соединение в активный препарат от рака.
Переключатель «выкл» активируется молекулами здоровых клеток в желудочно-кишечном тракте, что затрудняет преобразование соединения в активный препарат и позволяет избежать нежелательного повреждения тканей.
При испытании на мышах новый препарат под названием DRP-104 доставил в 11 раз больше убивающего рак соединения в опухолевые клетки, чем в клетки кишечника. DRP-104 был так же хорош в устранении опухолей, как и оригинальный препарат. Но он не нанес существенного вреда нормальным тканям кишечника.
«Это позволило нам вернуть эту терапию в [клинические испытания]», — сказала Барбара Слашер, доктор из Университета Джонса Хопкинса, которая руководила исследованием совместно с доктором Раной Раис.
В настоящее время DRP-104 проходит раннюю фазу исследования с участием людей с запущенным раком.
Исследовательская группа сообщила 18 ноября прошлого года в журнале Science Advances, что, помимо прямого уничтожения опухолевых клеток, новый препарат также обладал другим, не менее важным эффектом: он усиливал способность определенного типа иммунных клеток, называемых Т-клетками CD8+, убивать раковые клетки, помогая предотвратить повторное возникновение опухолей .
«Иметь препарат, который убивает раковые клетки, и одновременно активирует иммунные клетки, — это уникально», — сказал доктор Слашер.
Нацеливание доставки лекарств конкретно в опухоли оказалось эффективным подходом к лечению, сказал Вэйвэй Чэнь, доктор из Отделения лечения и диагностики рака NCI. Многие препараты теперь используют так называемые молекулы-носители, такие как антитела, для доставки токсичных лекарств к их опухолевой цели.
Однако, продолжил доктор Чен, DRP-104 — это «совершенно иная форма доставки препарата, направленного на опухоль».
Лишение опухоли источника питания
Отличительной чертой опухолей является их ненасытный аппетит к энергии, чтобы питать их быстрый рост и деление. Поэтому препараты, которые нарушают энергоснабжение раковых клеток, называемые метаболическими ингибиторами, являются многообещающим направлением для разработки.
В частности, раковые клетки сильно зависят от источника энергии, называемого глутамином. Разработаны таргетные препараты, которые блокируют один конкретный фермент, участвующий в метаболизме глютамина, объяснил доктор Слашер.
«Это работает какое-то время», — продолжила она. «Но раковые клетки [в конце концов] понимают, как это обойти», — сказала она.
DON, химиотерапевтический препарат, который был основой для DRP-104 и впервые был изучен NCI в 1950-х годах, действует иначе.
Он чрезвычайно похож по своему химическому составу на глутамин, и это сходство позволяет ему затормозить работу всей системы, которую раковые клетки используют для превращения глутамина в энергию.
В ранних исследованиях на людях с раком он показал многообещающую способность уменьшать опухоли.
Однако ДОН также наносил разрушительный вред кишечнику, вызывая язвы, кровотечения и диарею, что привело к отказу от него.
Чтобы проверить, может ли химическая модификация DON позволить ему безопасно добраться до опухолевой ткани, исследователи разработали ряд пролекарств для тестирования.
Пролекарства — это соединения, которые безвредны при первом попадании в организм. Но как только они попадают в соответствующие места в организме, они распадаются, высвобождая активное лекарство.
Пролекарства не являются новой концепцией в лечении рака. Примерами пролекарств, которые в настоящее время широко используются, являются абиратерона ацетат, который используется для лечения некоторых типов рака простаты, и капецитабин, основа лечения колоректального рака.
Но у этих препаратов есть только переключатель «вкл» — способ, которым организм превращает их в активную химиотерапию, когда они достигают опухолевых клеток.
Доктор Слашер и ее команда хотели дать своему препарату дополнительный уровень безопасности — переключатель «выкл» — чтобы еще больше защитить кишечник.
Опухолеспецифическая безопасность и достижения в лечении рака
В последние годы учёные добились значительных успехов в разработке новых методов лечения рака, ориентированных на специфичность воздействия на опухоли.
Одним из таких достижений стало создание молекулы, получившей название DRP-104. Эта молекула основана на соединении DON и обладает уникальными свойствами, которые позволяют ей эффективно нацеливаться на раковые клетки, оставляя здоровые ткани практически нетронутыми.
DRP-104 представляет собой сложное соединение, в котором к исходной молекуле DON присоединены две химические группы. В раковых клетках эти группы удаляются двумя специфическими ферментами — эстеразами и сериновыми протеазами.
Как только химические группы удалены, DON высвобождается и связывается с ферментами, участвующими в расщеплении глутамина для получения энергии. Это связывание нарушает нормальное функционирование этих ферментов, что приводит к гибели раковых клеток.
Однако в здоровых клетках кишечника другой набор ферментов удаляет только одну из химических групп, что приводит к образованию неактивной молекулы, удерживающей DON внутри. Поэтому DRP-104 не вызывает значительных повреждений в здоровых тканях, особенно в кишечнике.
При дополнительных испытаниях выяснилось, что как DON, так и DRP-104 способствуют исчезновению опухолей, образованных клетками человеческой лимфомы у мышей, после двух недель лечения.
Однако, в отличие от DON, который вызывал значительное повреждение кишечника и серьёзные побочные эффекты, такие как потеря веса или даже смерть, DRP-104 не приводил к серьёзным повреждениям желудочно-кишечного тракта у мышей.
Ранее проведённые исследования под руководством доктора Джонатана Пауэлла из Университета Джонса Хопкинса показали, что DRP-104 может также влиять на иммунный ответ организма на опухоли.
Ингибирование глутамина не только убивает раковые клетки, но и заставляет определённые Т-клетки переключаться на другой путь производства энергии, что делает их более активными.
В новом исследовании учёные протестировали DRP-104 в сочетании с ингибитором иммунной контрольной точки. Результаты показали, что комбинация препаратов значительно эффективнее снижает размер опухолей у мышей по сравнению с каждым из препаратов в отдельности. Более того, мыши, получившие комбинацию, жили дольше.
Интересно, что когда мышам, у которых опухоли исчезли после лечения обоими препаратами, через два месяца были пересажены те же раковые клетки, их иммунная система распознала угрозу и уничтожила клетки до того, как они смогли начать расти.
DRP-104 активировал иммунную память, что способствовало усилению клеток CD8+ T, способных уничтожать опухолевые клетки, таким образом действуя как вакцина против рецидива, отметил доктор Слашер.
Ранние клинические испытания DRP-104: перспективы и вызовы
В текущих клинических испытаниях DRP-104 применяются как самостоятельно, так и в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек атезолизумабом.
Исследования на животных моделях показали, что сочетание метаболических ингибиторов, таких как DRP-104, с ингибиторами иммунных контрольных точек может приводить к более выраженному эффекту в борьбе с опухолями, чем использование этих препаратов по отдельности.
Этот подход предоставляет многообещающие результаты, однако важно выяснить, как он будет работать в клинических испытаниях на людях, отметила доктор Чен.
Доктор Слашер также подчеркнул, что использование подхода пролекарств для улучшения свойств ранее многообещающих, но токсичных соединений, таких как DON, представляет собой перспективное направление.
В его лаборатории активно работают над тем, чтобы пересмотреть и адаптировать такие соединения, направляя их преимущественно на опухоли и минимизируя ущерб для здоровых органов.
«Мы возвращаемся к другим токсичным соединениям, которые проявляли активность против рака, и ищем способы направить их действие на опухоли, а не на здоровые ткани, где они вызывали побочные эффекты», — объяснила доктор Слашер.
Это направление открывает новые горизонты в разработке более безопасных и эффективных методов лечения рака, позволяя преодолеть существующие ограничения и улучшить результаты терапии для пациентов.
У ВАС ВОЗНИКЛИ ВОПРОСЫ? В этом случае, наш врач владеющий русским языком, может позвонить вам и провести консультацию по-поводу лечения и диагностики в Израиле. Эта услуга бесплатна.
♦♦♦
БЛАГОДАРИМ, ЧТО ВЫ ДО КОНЦА ДОЧИТАЛИ НАШУ СТАТЬЮ. Возможно Вам будет интересно подписаться на нашу еженедельную рассылку "Рецепты здоровья мировой медицины" чтобы быть в курсе самых современных технологий мировой медицины по лечению, диагностике и профилактики в области гинекологии и акушерства, гастроэнтерологии, дерматологии, кардиологии, хирургии, пластической хирургии, стоматологии, офтальмологии, ортопедии и онкологии, а также здорового образа жизни. Кроме этого, все подписчики нашей рассылки имеют право на получение льгот при лечении и диагностике в Израиле. С перечнем льгот, Вы можете ознакомиться по этой ссылке.
Поделиться: